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Hintergrund
Bei Männern mit Testosteronmangel (TD; Testosteron-Defizienz) ist die Substitution von Testosteron – in der aktuellen vergleichenden Analyse durchweg als Testosteron-Therapie (TTh) bezeichnet – weit verbreitet ein Gegenstand kontroverser Ansichten. Das betrifft insbesondere diagnostische Erfordernisse, die Auswahl der zu screenenden und zu behandelnden Patienten, deren Überwachungsmodalitäten und die Beziehung zu Nebenwirkungen.
Zielsetzung
In dem aktuellen Review werden die Leitlinien für die TTh von internationalen Organisationen analysiert und ein Vergleich ihrer Empfehlungen angestellt.
Methoden
Anhand einer Suche im Internet nach den publizierten Leitlinien für Testosterontherapie (TTh), die von führenden internationalen medizinischen Gesellschaften erarbeitet worden sind, wurde ein Vergleich der jeweiligen Empfehlungen angestellt. Darunter die American Urological Association (AUA), die European Association of Urology (EAU), die American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), die British Society for Sexual Medicine (BSSM), die Endocrine Society (ENDO), die International Society for Sexual Medicine (ISSM) und die International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM).
Ergebnisse
Anormale Laborwerte plus klinische Symptome/Zeichen: Übereinstimmend stützt sich die Definition eines Testosteronmangels in allen Leitlinien sowohl auf anormale Laborwerte als auch auf klinische Symptome/Zeichen. Alle Leitlinien empfehlen zur Diagnose die Nutzung des Gesamttestosteron (TT)-Spiegels. Allerdings variieren dabei die Labor-Schwellenwerte zwischen den Organisationen. Die unteren Schwellenwerte beginnen vage bei <2,0 ng/ml (AACE) und reichen über 2,64 ng/ml (ENDO), <3,0 ng/ml (AUA) und 3,45 ng/ml (BSSM) bis <3,50 ng/ml (EAU, ISSM, ISSAM).
Bei Männern mit Zeichen oder Symptomen eines TD sollte eine Abklärung erfolgen. Als solche gelten Anämie, Verlust an Knochenmineraldichte, männliche Infertilität, Diabetes mellitus, Fatigue insbesondere an Nachmittagen, Stimmungsschwankungen, Gereiztheit, Konzentrationsschwierigkeiten, Muskelschwund bei vermehrter Fettleibigkeit und erektile Dysfunktion (ED).
Körperliche Untersuchungen: Neben Laborbestimmungen und der Befragung nach Symptomen ist die körperliche Untersuchung mit Beurteilung von Habitus, Körperbehaarung, Gynäkomastie, einer Hodenuntersuchung und die Beurteilung von Varikozelen Bestandteil des Diagnoseverfahrens (AUA). Dazu ergänzend werden eine digitale rektale Untersuchung (DRE) wie auch eine der Knochenmineraldichte zu Baseline empfohlen (EAU, AACE).
Ergänzende Laboruntersuchungen: Die standardgemäße Abklärung von TD umfasst nach allen Richtlinien neben der Testosteron- noch ergänzende Laborbestimmungen. So empfehlen AUA und EAU auch die Luteinisierungshormon (LH)-Messung. Für AACE, BSSM und ENDO ist darüber hinaus auch Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) von Bedeutung. Bei ISSM sind es LH und Prolaktin, die den TT-Wert ergänzen sollten.
Die Bestimmung des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) wird zumeist bei älteren oder adipösen Männern mit niedrig normalem Testosteron empfohlen.
Generell bis auf in der EAU-Leitlinie wird der Prolaktin-Bestimmung und gegebenenfalls der Hypophysen-MRT Bedeutung beigemessen. Ersteres ist bei niedrigem LH oder normal-niedrigem LH vorzunehmen. Ein ständig erhöhter Prolaktinspiegel bedarf der endokrinen Abklärung. Die Hypophysen-MRT wird auch ohne Hyperprolaktinämie bei einem TT <1,50 ng/ml und niedrigem LH empfohlen.
Angestrebte TT-Spiegel: Die unter einer TTh anzupeilenden TT-Spiegel variieren bei den verschiedenen Guidelines. Von der AUA wird ein TT-Spiegel im mittleren Tertil des Normbereichs (∼4,5–6,0 ng/ml) angestrebt. Weitere Bereiche mit Werten bis 8,0 ng/ml und darüber empfehlen AACE bzw. BSSM. Mittig normale oder normale Bereiche sind die Richtschnur der EAU, ENDO und ISSAM.
Therapieüberwachung: AUA-Leitlinien – nach Initiation der TTh sollten die Serum-Testosteronspiegel bei topischer Applikation des Testosteron-Präparats zunächst nach 3–4 Wochen und bei subkutanen Formulierungen nach 3–4 Zyklen bestimmt werden – danach bei dauerhafter Dosierung alle 6–12 Monate.
EAU-Leitlinien – Testosteron, Hämatokrit (Hct) und PSA nach 3, 6 und 12 Monaten; danach jährlich. AACE-Leitlinien – Befürwortung der Prüfung auf klinisches Ansprechen und Nebenwirkungen alle 3–4 Monate im ersten Jahr mit Hct-Prüfung alle 6 Monate für 1,5 Jahre und danach jährlich. Empfehlung einer DRE alle 6–12 Monate und einer jährliche PSA-Bestimmung bei älteren Männern. Empfehlungen für Testosteron-, Hct und PSA-Bestimmungen sowie DRE in vergleichbaren Abständen (BSSM, ENDO, ISSAM).
Sicherheit: Testosteronmangel gilt heute als Risikofaktor für kardiovaskuläre Krankheiten mit vermehrten schweren kardialen Komplikationen (MACE; major adverse cardiovascular events) wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Allerdings geistern in der Literatur noch konträr argumentierende Artikel. In den Stellungnahmen aller Leitlinien wird entweder auf die unzureichende oder die widersprüchliche Datenlage in der Literatur hingewiesen. Keine TTh sollten Patienten erhalten, die in den letzten 3–6 Monaten einen Myokardinfarkt oder Apoplex erlitten haben (AUA). Ein Myokardinfarkt oder Schlaganfall in den letzten 6 Monaten sind eine relative Kontraindikation für TTh (AACE, ENDO). Für Männer mit schwerer Herzinsuffizienz ist eine TTh kontraindiziert (EAU).
Es gibt keine Daten für vermehrten Thromboembolismus unter TTh (AUA, EAU, ENDO).
Die TTh kann zur Erhöhung des Hct führen. Das Polyzythämie-Risiko wird insbesondere durch intramuskulär appliziertes Testosteron erhöht. Für eine TTh wurden ein Hct >50% (AUA, ISSM), ein Hct >52% (ISSAM), ein Hct >54% (EAU BSSM) und ein Hct höher als die obere Grenze des Normalbereichs (ENDO) als Grenzwerte festgelegt.
Vor Beginn einer TTh ist bei allen Männern >40 Jahre ein Baseline-PSA-Test vorzunehmen (AUA). Obwohl das Risiko eines anormalen PSA-Spiegels unter einer TTh nicht erhöht ist, kann das PSA geringfügig meist nach 12 Monaten unter Plateaubildung ansteigen (EAU). Bei Männern mit erhöhtem oder signifikant ansteigendem PSA ist vom Beginn einer TTh abzuraten (AACE, ENDO, ISSAM).
Anhand eines Literatur-Reviews ergeben sich keine Anhaltspunkte für einen erhöhten IPSS oder für Episoden eines akuten Harnverhalts bei Männern unter TTh gegenüber Placebo (AUA). Eine TTh ist nicht mit ansteigendem IPSS assoziiert. Allerdings erhöht sich das Prostatavolumen im ersten Jahr einer TTh geringfügig (EAU). Gravierende LUTS und ein IPSS >19 sind relative Kontraindikationen für TTh (AACE). Schwere LUTS stellen eine Kontraindikation für TTh dar. Allerdings wurde nicht gezeigt, dass sich LUTS unter einer TTh verschlechtern (ENDO). Bei Männern mit BPH können sich LUTS unter einer TTh sogar bessern (ISSM).
Die AUA, BSSM, ISSM und ISSAM stellen fest, dass es kein erhöhtes Prostatakrebs-Risiko für Männer unter einer TTh gibt. Die EAU hebt hervor, dass es in der Literatur keine Beweise dafür gibt, dass sich das Prostatakrebs-Risiko bei einer TTh erhöht. Weitere Empfehlungen betreffen: Männer mit Prostatakrebs sollten nicht mit Testosteron behandelt werden (AACE, ENDO). Nach definitiver Behandlung von Prostatakrebs ist eine TTh die Entscheidung zwischen Patienten und Arzt (AUA). Von einer TTh bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Prostatakrebs ist abzuraten (EAU, BSSM). Nach einem ‘Vorsichtsintervall’ ist eine TTh in Betracht zu ziehen (ISSM).
Außer ISSAM berücksichtigen alle anderen Komitees, dass eine TTh bei Männern mit Kinderwunsch die Fertilität beeinträchtigt und daher besser nicht angewendet werden sollte.
Kernaussagen
❏ Abgesehen von ein paar Abweichungen und vereinzelten Auslassungen, stimmen die Empfehlungen aller Organisationen in den meisten Schlüsselbereichen weitgehend überein.
❏ Nur Männer, die die Kriterien für Testosteronmangel erfüllen, sollten mit Testosteron behandelt werden.
❏ Bei asymptomatischen Männern mit bestimmten Krankheitszuständen, bei denen das Risiko für Testosteronmangel erhöht ist, sollte ein Screening erwogen werden.
❏ Exogen zugeführtes Testosteron beeinträchtigt die Spermatogenese.
❏ Es gibt keine Evidenzen für die Verursachung von Prostatakrebs durch Testosterontherapie.
❏ Männer unter einer Testosterontherapie benötigen sorgfältige Laborüberwachung.
Literatur
Salter CA, Mulhall JP, 2019. Guideline of guidelines: testosterone therapy for testosterone deficiency. BJU Int 124:722-729.
