Welche Wirkungen hat eine HRT auf den Kohlenhydrat- und Lipidmetabolismus?

Eine Hormonersatztherapie kann den Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel beeinflussen. Beispielsweise wird das „gute“ Cholesterin HDL im Serum erhöht und das Risiko an Diabetes-Typ-II zu erkranken erniedrigt. Manche Auswirkungen auf den Stoffwechsel hängen allerdings von der Applikationsroute des Estrogens oder der Wahl des Gestagens ab.

Wirkung einer Hormontherapie auf den Lipidmetabolismus

In der Zeit nach der Menopause kann es mit einer Zunahme des Körperfettes zu einer unvorteilhaften Veränderung des Lipidprofils im Serum kommen¹. Der Anteil an HDL-Cholesterin nimmt ab und jener von LDL-Cholesterin und von Gesamtcholesterin nimmt zu²^,³. Generell wird durch eine Substitution mit Estrogenen das HDL-Cholesterin erhöht und das LDL- sowie Gesamtcholesterin vermindert⁴.

Transdermale versus orale Anwendung

Hinsichtlich der Wirkungen einer Hormontherapie auf den Lipidstoffwechsel gibt es Unterschiede, die von der Applikationsart der Behandlung abhängig sind. Bei der oralen Hormontherapie mit Estrogenen kommt es neben einer Abnahme von LDL-Cholesterin und einer Zunahme von HDL-Cholesterin auch zu einem Anstieg der Triglyzeride im Serum³^,⁴¹. Ein Triglyzerid-Anstieg gilt als kardiovaskulärer Risikofaktor; auch werden unter oraler Estrogentherapie die LDL-Partikel kleiner und dichter und weisen damit wahrscheinlich ein stärkeres atherogenes Potenzial auf⁴²^,⁴³.

Auch die Wirkungen auf das Serumlipidprofil unterscheiden sich bei den Anwendungsformen: Bei einer perkutanen Estradiolsubstitution konnten vorteilhafte Effekte auf das Serumlipidprofil beobachtet werden⁴⁴^,⁴⁵^,⁴⁶. Diese treten im Vergleich zur oralen Estrogensubstitution protrahierter ein und sind meist auch diskreter ausgeprägt. Langfristig können aber Gesamtcholesterin und die LDL-Fraktion gesenkt werden. Eine Steigerung der Triglyzeridspiegel findet unter der transdermalen Anwendung im Gegensatz zur oralen Substitution nicht statt³.

Wie eine placebokontrollierte Untersuchung von Jensen et al.⁴⁶ belegt, bleiben bei Langzeitanwendung eines Estradiol-Gels, selbst in der maximalen Tagesdosis von 3 mg Estradiol, die Triglyzeridspiegel sowie die HDL-Cholesterin-Fraktion auch bei einer Substitutionsdauer von 2 Jahren praktisch konstant, wohingegen das Gesamtcholesterin und die LDL-Fraktion gegenüber Placebo signifikant gesenkt wurden (Abb. 1). Der Zusatz von mikronisiertem Progesteron über jeweils 12 Tage eines 25-Tage-Behandlungszyklus hatte hierauf keinen Einfluss.

Abbildung 1: Verhalten der Lipid- und Lipoproteinserumspiegel während der Behandlung mit einer Estrogen-Monotherapie, einer zyklischen Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie und Placebo⁴⁶. Als Estrogen wurde ein Estradiol-Gel und als Gestagen wurde mikronisiertes Progesteron verwendet. Die Mittelwerte und Standardfehler sind als prozentuale Änderung gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert angegeben. Signifikante Unterschiede gegenüber der Placebogruppe: * p < 0,05 / ** p < 0,01 / *** p < 0,001.

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Konjugierte equine Estrogenen (CEE) versus Estradiol

Eine Metaanalyse von Pu et al.⁴⁷ hat zu den unterschiedlichen Effekten einer Hormontherapie mit Estradiol oder CEE acht Studien ausgewertet⁴⁸^,⁴⁹^,⁵⁰^,⁵¹^,⁵²^,⁵³^,⁵⁴^,⁵⁵. Es stellte sich heraus, dass mit Anwendung von CEE die HDL-Spiegel höher und die LDL-Spiegel erniedrigt sind. Bei einer Behandlung mit Estradiol waren dafür der diastolische Blutdruck und die Triglycerid-Spiegel signifikant niedriger als bei CEE.

Wahl des Gestagens

Die derzeit in Kombination mit Substitutionsdosen von Estrogenen bei postmenopausalen Frauen angewendeten Gestagene führen gewöhnlich zu einer Reduktion der HDL⁴¹^,⁵⁶^,⁵⁷^,⁵⁸. Diese Wirkung hängt wahrscheinlich mit Veränderungen der hepatischen Lipase-Aktivität zusammen⁵⁹ und wird als potenziell schädlich angesehen⁶⁰^,⁶¹^,⁶². Studien zeigten, dass die Behandlung mit oralem mikronisiertem Progesteron allein⁶³ oder zusätzlich zu einer Estrogentherapie⁴¹^,⁵⁶^,⁶⁴ geringere Veränderungen des HDL-Cholesterin-Metabolismus verursachte als synthetische Gestagene wie MPA, NET oder Norgestrel.

Kohlenhydratmetabolismus und Typ-II-Diabetes im Zusammenhang mit einer HRT

Für die Prävention des Typ-II-Diabetes gelten gleiche Grundsätze wie für die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen⁵. Auch bei Personen mit bereits existentem Diabetes ist ein vordringliches Behandlungsziel die Reduktion des erhöhten kardiovaskulären Risikos⁶. Dazu gehört die Anpassung von Faktoren wie Blutzucker (< 7 % HbA1c), Blutdruck (Zielwert < 140/85 mmHg) und Blutfetten (Zielwert bei hohem kardiovaskulären Risiko: LDL-Cholesterin < 100 mg/100 ml)⁶, aber auch Lebensstilanpassung wie Nikotinabstinenz, Gewichtskontrolle, Ernährung und Sport.

Auch wenn die Prävention von Typ-II-Diabetes kein primärer Endpunkt in den meisten prospektiven Studien darstellte, sprechen große randomisierte kontrollierte, sowie epidemiologische Studien für einen positiven Effekt einer HRT auf die Glukosehomöostase⁷^,⁸ (Tab. 1). Trotz dieser Ergebnisse wird ihr Einsatz insgesamt nicht zur Primärprävention von Diabetes empfohlen⁹^,¹⁰.

Tabelle 1: Verschiedene Studienergebnisse zum Effekt einer menopausalen Hormontherapie auf das Diabetes-Typ-II-Risiko (modifiziert nach Mauvais-Jarvis et al. 2017)⁷

In HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)²⁷ wurde das Risiko, dass im Studienverlauf ein Diabetes neu diagnostiziert wird, signifikant um 35 % vermindert¹². Insbesondere wurde durch die Hormonanwendung der weitere Anstieg des Nüchternblutzuckers im Studienverlauf vermieden, der unter Placebo zu beobachten war.

In gleicher Weise war bei Einsatz der gleichen oralen Kombination aus konjugierten Stutenestrogenen (CEE) und dem Gestagen Medroxyprogesteronacetat (MPA) in der WHI-Studie das Diabetes-Risiko signifikant um 21 % vermindert²¹. Bei Frauen, die die Studienmedikation zuverlässig einnahmen, war die signifikante Reduktion des Diabetes-Risikos mit 33 % stärker ausgeprägt. Im Estrogen-Arm der WHI betrug die Abnahme des Diabetes-Risikos insgesamt 12 %; bei den Frauen mit zuverlässiger Hormonanwendung jedoch signifikante 27 %²². In beiden Armen der WHI war das verminderte Diabetes-Risiko mit einer erhöhten Insulinsensitivität verbunden, bestimmt anhand jeweils signifikanter Reduktionen des HOMA-IR²¹^,²². Dies bedeutete auch, dass die jeweiligen signifikanten Verminderungen des Nüchternblutzuckers von signifikanten Reduktionen des Nüchterninsulins begleitet waren²⁸^,²⁹.

Eine Metaanalyse von 107 Studien aus dem Jahr 2006 zeigte eine um 13 % verminderte Insulinresistenz (HOMA-IR; 95%-KI 17,1–8,6) und eine Reduktion neu diagnostizierter Diabetes-Fälle um 30 % (95%-KI 0,6–0,9)³.

Ähnliche Beobachtungen legte eine Metaanalyse von Studien, die zwischen 1997 und 2011 publiziert wurden, dar. Als Zusammenfassung wurde geschätzt, dass eine Estrogen-Gestagen-Therapie die Inzidenz für Typ-II-Diabetes um fast 40 % reduziert, mit geringeren Nüchternglukose- und Hämoglobin-A1c-Spiegeln²³.

Auch bei neueren randomisierten, kontrollierten Studien wie der KEEPS-¹⁴ und der ELITE-Studie³⁰ wurde eine Reduktion der Insulinresistenz oder des glykierten Hämoglobins (HbA1c) bei postmenopausalen Frauen ohne Diabetes festgestellt.

Orale versus transdermale Anwendung

Die positiven Effekte auf den Blutzuckerhaushalt wurden sowohl bei transdermaler als auch bei oraler Anwendung von Estrogenen dokumentiert³^,⁷^,¹¹. Die orale Anwendung scheint allerdings stärkere Effekte hervorzurufen. Dies ist vermutlich auf den First-Pass-Effekt zurückzuführen, wodurch eine bessere Suppression der hepatischen Glukoseproduktion erfolgt und durch eine erhöhte SHBG-Produktion die Konzentration an freiem Testosteron abnimmt, was mit einem erhöhten Risiko für Typ-II-Diabetes assoziiert wurde⁷^,³¹^,³²^,³³.

In der derzeit größten Studie (KEEPS), in der die beiden Anwendungsformen direkt verglichen wurden, konnte allerdings im Gegensatz dazu nur mit der transdermalen Anwendung von Estradiol und nicht der oralen Einnahme von konjugierten Stutenestrogenen eine Senkung der Insulinresistenz und der Serum-Insulinkonzentration dokumentiert werden<¹⁴. Ein Grund hierfür könnte die im Vergleich zur WHI- und HERS-Studie geringere Dosierung von CEE in der KEEPS-Studie (0,45 mg) sein.

Wahl des Gestagens

Die meisten randomisierten kontrollierten Studien zeigten bei zusätzlicher Gabe eines Gestagens einen abschwächenden Effekt der positiven Stoffwechselwirkungen von Estrogenen⁷. Allerdings ist hierbei die Wahl des Gestagens sowie dessen Dosierung entscheidend. Insbesondere MPA scheint den positiven Effekt von Estrogenen auf die Glukose-Homöostase zu verringern³⁴. Für Norethisteronacetat sind die Daten weniger eindeutig³⁵^,³⁶^,³⁷. Es scheint entweder neutral zu sein oder bei höheren Konzentrationen den Estrogeneffekt leicht abzuschwächen. Progesteron zeigte bei alleiniger Anwendung keinen Einfluss auf die Nüchtern-Glukose-Werte³⁸ und wirkt dem positiven Effekt der Estrogene nicht entgegen³⁹.

In der prospektiven E3N-EPIC-Kohortenstudie wurde auch das Diabetesrisiko in Abhängigkeit von der Art der HRT inklusive der verschiedenen Gestagentypen untersucht¹¹. Es wurden 63.624 postmenopausale Frauen ohne bekannten Diabetes zu Studienbeginn, die am Anfang der Untersuchung zwischen 40 und 65 Jahre alt waren, über im Mittel 10,4 Jahre beobachtet. Dabei wurden in 663.087 Personenjahren 1.220 Fälle eines neu aufgetretenen Typ-II-Diabetes erfasst. Frauen, die eine HRT anwendeten oder angewendet hatten, wiesen ein um 25 % signifikant vermindertes Diabetesrisiko auf, wenn die Veränderung des BMI im Studienverlauf berücksichtigt wurde. Hinsichtlich spezifischer Estrogen-Gestagen-Kombinationen ergab sich jedoch nur mit transdermalem Estrogen plus Progesteron eine signifikante Reduktion des Diabetes-Risikos (RR 0,67; 95%-KI 0,54–0,84) bei hinreichendem Expositionsumfang (112 Fälle bei 7.725 exponierten Frauen). Es konnte allerdings auch kein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen Gestagenen gezeigt werden.

HRT bei Frauen mit bereits existentem Typ-II-Diabetes

Auch bei postmenopausalen Frauen mit Diabetes scheint sich eine Hormonersatztherapie positiv auf die Blutzuckerkontrolle auszuwirken⁷. Die Datenlage ist allerdings nicht so umfangreich und wurde nicht über den langen Zeitraum überprüft, wie es bei Frauen ohne Diabetes der Fall ist. Die bereits oben erwähnte Metaanalyse stellte eine Reduktion des Nüchternzuckers um 11,5 % (95%-KI 18,0–5,1) und der Insulinresistenz um 35,8 % (HOMA-IR; 95%-KI 51,7–19,8) fest³.

Laut der britischen NICE Guideline stellt die transdermale HRT bei Frauen mit Typ-II-Diabetes die gängige Praxis dar⁴⁰.

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