HRT und kardiovaskuläre Erkrankungen

In den postmenopausalen Jahren steigt die Prävalenz für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall stark an. Peri- und früh postmenopausale Frauen ohne relevante kardiovaskuläre Risikofaktoren haben ein sehr geringes Risiko für Herz-Kreislauf-Krankheiten und eine hohe Lebenserwartung, allerdings bilden sie eine Minderheit.

Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen

Bei Frauen in der Postmenopause steigt die Zahl der Todesfälle durch kardiovaskuläre Erkrankungen stark an. 2015 verstarben in Deutschland 670 der 45 bis unter 50 Jahre alten Frauen an Krankheiten des Kreislaufsystems, bei den 55 bis unter 60 Jahre alten Frauen waren es bereits 1.833 und bei den 65 bis unter 70 Jahre alten Frauen 4.394¹. Daher sollte an erster Stelle ihre Prävention durch Vermeidung wesentlicher Risikofaktoren wie Rauchen und Übergewicht stehen, zusätzlich bieten eine gesunde Ernährung (reich an Obst, Gemüse und Fisch sowie arm an gesättigten Fettsäuren) und ein hohes Maß an körperlicher Aktivität Schutz vor Herz-Kreislauf-Krankheiten².

HRT und die Progression von Arteriosklerose

In experimentellen Studien ist gezeigt worden, dass Estrogene zahlreiche biochemische Veränderungen in Gefäßen hervorrufen, die eine Initiierung und Progression einer Arteriosklerose verlangsamen können (Tab. 1). Bei bereits etablierten arteriosklerotischen Plaques könnten sie allerdings eine Thrombogenese und damit deren Ruptur fördern³. Entsprechend gibt es die Theorie des „Windows of Opportunity“, welche besagt, dass eine zum Zeitpunkt der Menopause einsetzende Hormonbehandlung langfristig antiarteriosklerotisch wirkt⁴, während ein Beginn bei Frauen mit bereits fortgeschrittener Arteriosklerose keine positiven Wirkungen mehr entfalten kann und früh im Behandlungsverlauf aufgrund entzündlicher und prothrombotischer Effekte eher nachteilig wirkt³^,⁵. Basis hierfür sind neben den Auswertungen klinischer Endpunkte auch Studien, in denen die Dicke von Intima und Media der A. carotis communis (carotid artery intima media thickness = CIMT) als Surrogatmarker analysiert wurden.

Tabelle 1: Mögliche kardioprotektive Effekte von Estrogen* (modifiziert nach Mikkola et al. 2017⁶)

Direkte Effekte	Indirekte Effekte
Endotheliales Zellwachstum ↑	Gesamt-Cholesterin ↓, LDL ↓, HDL ↑
Zellwachstum glatte Muskulatur ↓	Antioxidative Effekte: Oxidation von LDL ↓
Progression arteriosklerotischer Plaques ↓	Blutdruck ↓
Stickstoffproduktion und -Freisetzung ↑	Kardiomyozyten: Ischämie/Reperfusionsschäden ↓ kardiale Hypertrophie ↓
Prostacyclin-Produktion und -Freisetzung ↑	Insulinsensitivität ↑
Endothelin-1 ↓	Homocystein ↓
Zytokin-Freisetzung ↓
Entzündungsreaktion ↓

^* Die Daten stammen aus verschiedenen Reviews: Mendelsohn et al. 1999⁷, Dimitrova et al. 2002⁸, Mendelsohn et al. 2005³, Menazza et al. 2016⁹.

Eine zunehmende Dicke von Intima und Media der großen Arterien wird als frühes Zeichen einer beginnenden generalisierten Arteriosklerose angesehen und wurde auch mit einer Risikozunahme für die koronare Herzkrankheit in Zusammenhang gebracht¹⁰^,¹¹^,¹².

In einer klinischen Studie¹³ wurden 159 kardiovaskulär gesunde postmenopausale Frauen im Alter zwischen 45 und 65 Jahren, die zusätzlich keine kardiovaskulären Risikofaktoren aufwiesen, abhängig vom Alter (< oder > 55 Jahre) und einer möglichen Hormonsubstitution in vier Gruppen eingeteilt. Frauen, die eine HRT durchführten, substituierten transdermal (mit einem Estradiol-Gel bzw. -Pflaster) und die Therapie war frühzeitig im Jahr der Menopause begonnen worden. Wurde ein Gestagen eingenommen, so handelte es sich um eine antiandrogene Verbindung. Während sich bei jüngeren Frauen (< 55 Jahre) die Intima-Media-Dicke der Karotis unabhängig von einer HRT nicht signifikant unterschied, zeigten ältere Frauen (> 55 Jahre) mit frühzeitig begonnener HRT gegenüber gleichaltrigen Frauen ohne HRT im Mittel signifikant geringere CIMT. Besonders deutlich waren die Unterschiede bei Frauen, die eine Hormonsubstitution bereits über 7 oder mehr Jahre durchführten. Die Intima-Media-Dicke zeigte bei unbehandelten Frauen auch eine deutliche altersabhängige Zunahme, während dies für Frauen unter HRT nicht der Fall war.

Im Rahmen der KEEPS-Studie (Kronos Early Estrogen Prevention Study), einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, wurde die Anwendung von transdermalem Estradiol mit der Anwendung von oralen konjugierten Stutenestrogenen verglichen¹⁴. Als Gestagen kam das stoffwechselneutrale Progesteron zum Einsatz. Es sollte das Fortschreiten von Arteriosklerose und anderer Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen unter einer kurz nach der Menopause begonnenen HRT untersucht werden. Dabei zeigten sich keine Unterschiede in der subklinischen Progression arteriosklerotischer Plaques zwischen Placebo und dem Behandlungsarm. Die Progression war allerdings bei dem insgesamt sehr gesunden Studienkollektiv über den Studienzeitraum ausgesprochen gering. Kardiovaskuläre Risikofaktoren zeigten sich nach 4 Jahren im Vergleich zu Placebo entweder nicht verändert (z. B. Bluthochdruck) oder wurden durch eine Hormontherapie positiv beeinflusst (HOMA-IR).

In der ELITE-Studie (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol)¹⁵, einer randomisierten Placebo-kontrollierten Studie, wurden im Gegensatz zur KEEPS-Studie nicht nur früh postmenopausale (< 6 Jahre seit Eintritt der Menopause), sondern auch spät postmenopausale Frauen (≥ 10 Jahre seit Eintritt der Menopause) eingeschlossen. Insgesamt erhielten 643 Probandinnen Estradiol bzw. Placebo und Frauen mit intaktem Uterus verwendeten zusätzlich noch Progesteron als Vaginalgel. Die Zunahme der Intima-Media-Dicke der Karotis stellte sich in diesen beiden Gruppen unterschiedlich dar. So war die Dickenzunahme in der Estradiol-Gruppe bei den Frauen in der frühen Postmenopause im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant verringert. Bei Frauen, die sich in der späten Postmenopause befanden, war dieser Unterschied nicht zu beobachten.

Als ein weiterer Hinweis auf die antiarteriosklerotische Wirkung von Estrogenen kann die Beobachtung gesehen werden, dass bei frühzeitigem Estrogenentzug wie es bei Frauen mit POF (premature ovarian failure) oder früher Menopause auftritt, höhere Raten an kardiovaskulären Ereignissen zu beobachten sind¹⁶.

Orale versus transdermale Anwendung

Es gibt derzeit keine Daten, die auf einen Unterschied zwischen der oralen und der transdermalen Anwendung von Estrogenen auf den Beginn und die Progression arteriosklerotischer Plaques schließen lassen. In der oben erwähnten KEEPS-Studie fanden sich weder zwischen oralen konjugierten equinen Estrogenen (CEE) und transdermalem Estradiol Unterschiede hinsichtlich der Arteriosklerose-Progression, noch im Vergleich mit Placebo.

Risiko für koronare Herzerkrankungen

Die kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung deutete in der HERS-Studie (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)¹⁷ bei Frauen mit vorbestehenden Herzerkrankungen im mittleren Alter von 67 Jahren sowie in der WHI-Studie¹⁸ bei Frauen, die im Wesentlichen ohne bekannte Herzkrankheit und im mittleren Alter von 63 Jahren waren, auf ein erhöhtes Risiko von Koronarereignissen (v. a. Herzinfarkten) im ersten Jahr der Anwendung hin. Eine mögliche Schadwirkung von Hormonen auf die Gefäße im frühen Behandlungsverlauf wurde auf eine Destabilisierung arteriosklerotischer Plaques bei Frauen mit vorbestehenden Gefäßschädigungen bezogen³^,⁵. In der darauffolgenden Subgruppenanalyse der WHI-Ergebnisse im Jahr 2007¹⁹ wurde für jüngere Frauen (Alter 50–59 Jahre bei Studienbeginn) insgesamt kein erhöhtes Koronar-Risiko (HR 0,93; 95%-KI 0,65–1,33) festgestellt. 13 Jahre nach der Interventionsphase zeigte sich sogar ein protektiver Effekt auf koronare Herzerkrankungen bei den jüngeren Frauen, die Estrogene alleine einnahmen (HR 0,65; 95%-KI 0,44–0,96)²⁰. Im Kombinationsarm hingegen, in dem als Gestagen MPA (= Medroxyprogesteronacetat) eingesetzt wurde, war das Risiko nicht signifikant erhöht (HR 1,27; 95%-KI 0,93–1,74).

Aus der US-amerikanischen Nurses Health Study wurde 2006 berichtet, dass Frauen, die eine Hormontherapie innerhalb von 4 Jahren nach Eintritt der Menopause begonnen hatten, ein um 34 % signifikant vermindertes Koronarrisiko bei alleiniger Estrogenanwendung aufwiesen; bei kombinierter Estrogen-Gestagen-Anwendung war die signifikante Risikoreduktion ähnlich (–28 %)²¹.

Orale versus transdermale Anwendung

In einer dänischen Register-Studie (Danish Sex Hormone Register Study = DaHoRS)²² wurden unter anderem die transdermale und orale Applikation von Estrogenen hinsichtlich des Myokardinfarkt-Risikos untersucht. In einem Zeitraum vom 01.01.1995 bis 31.12.2001 wurden bei fast 700.000 Frauen im Alter zwischen 51 und 70 Jahren in fast 3 Millionen Beobachtungsjahren annähernd 5.000 Herzinfarkte erfasst, was einer absoluten Herzinfarkthäufigkeit von 0,17 % pro Jahr entsprach. Insgesamt war die derzeitige Anwendung einer Hormontherapie nicht mit einem erhöhten Herzinfarkt-Risiko assoziiert (relatives Risiko [RR] 1,03; 95%-KI 0,96–1,11). Die frühere Anwendung von Hormonen war mit einer Reduktion des Herzinfarkt-Risikos verbunden (RR 0,81; 95%-KI 0,71–0,93). Hinsichtlich unterschiedlicher Formen wurde ein erhöhtes Risiko mit kontinuierlich-kombinierter Hormontherapie (adjustiertes RR 1,35; 95%-KI 1,18–1,53), nicht jedoch mit Tibolon, mit alleiniger Estrogen- oder mit zyklischer Estrogen-Gestagen-Anwendung gefunden. Während bei kombinierter Estrogen-Gestagen-Therapie kein signifikanter Unterschied zwischen oraler und transdermaler Anwendung auffiel, wurde für die alleinige transdermale Anwendung von Estradiol als Gel oder Pflaster ein signifikant vermindertes Herzinfarktrisiko (adjustiertes RR 0,62; 95%-KI 0,42–0,93, Abb. 1) bestimmt, wobei allerdings der Beobachtungsumfang (31.354 Frauenjahre) und die Zahl der registrierten Herzinfarkt-Fälle²³ in dieser Kategorie gering war. Das Risiko war auch signifikant vermindert im Vergleich zur alleinigen oralen Estrogenanwendung.

In einer Metaanalyse von vier Beobachtungsstudien²²^,²⁴^,²⁵^,²⁶ konnte ein Vorteil mit der transdermalen Anwendung allerdings nicht bestätigt werden (oral versus transdermal RR 1,17; 95%-KI 0,80–1,72)²⁷.

Abbildung 1: Herzinfarkt-Risiko bei derzeitiger Anwendung einer Hormontherapie, Auswertung nach Applikationsroute und Regime, DaHoRS (Angaben nach Løkkegaard et al. 2008)²².

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Schlaganfallrisiko

In der WHI-Studie²⁸ zeigte der Estrogenarm, wie bereits der Kombinationsarm²⁹ ein gegenüber Placebo signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko. Eine Re-Analyse¹⁹ der Daten beider Hormonarme der WHI fand bei Frauen, die zu Studienbeginn 50–59 Jahre alt waren keine signifikante Erhöhung (Hazard-Ratio [HR] 1,13; 95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 0,73–1,76), während für bei Beginn 60–69 Jahre alte Frauen eine signifikante Erhöhung bestand (HR 1,50; 95%-KI 1,17–1,92).

Eine weitere randomisierte, allerdings offene Studie, in der das Schlaganfallrisiko ausgewertet wurde, ist die DOPS-Studie (Danish Osteoporosis Prevention Study). In der DOPS-Studie wurden 1.006 gesunde, früh postmenopausale Frauen, im Alter von 49,7 ± 2,8 Jahren hinsichtlich einer HRT als Osteoporoseprävention untersucht, mit einem Follow-up nach 10,1 Jahren. Es zeigten sich keine Unterschiede in den Schlaganfall-Raten zwischen der Kontroll- und der Behandlungsgruppe (14 Fälle in der Kontroll- versus 11 Fälle in der Behandlungsgruppe (HR 0,77; 95%-KI 0,35–1,70; P = 0,70)³⁰.

Eine Metaanalyse dieser randomisierten kontrollierten Studien fand kein erhöhtes Risiko bei Frauen, die jünger als 60 Jahre waren und/oder bei denen die Menopause weniger als 10 Jahre zurücklag³¹.

Die meisten Beobachtungsstudien mit postmenopausalen Frauen zeigten im Wesentlichen keinen Anstieg des Schlaganfallrisikos, wenn die Hormontherapie bald nach Eintritt der Menopause begonnen wurde³²^,³³^,³⁴^,³⁵^,³⁶^,³⁷. Eine Ausnahme stellt die groß angelegte Nurses‘ Health Study dar. Hier konnte bei den Anwenderinnen einer HRT mit CEE ein höheres Risiko für ischämischen Schlaganfall als bei den Nicht-Anwenderinnen beobachtet werden³⁸.

Dosisabhängigkeit und Einfluss der Applikationsroute auf das Apoplexrisiko

In der Nurses‘ Health Study wurde ein Zusammenhang zwischen der Estrogen-Dosis (verwendet wurden CEE) und dem Schlaganfallrisiko beobachtet. Bei einer Einnahme von 0,3 mg Estrogen pro Tag war die Schlaganfallrate vergleichbar mit der Rate bei Frauen, die nie eine Hormontherapie angewendet hatten (adjustiertes RR 0,93; 95%-KI 0,62–1,40). Eine signifikante Zunahme der Schlaganfallrate fand sich jedoch bei Dosen von 0,625 mg CEE (RR 1,54; 95%-KI 1,31–1,81) und 1,25 mg (RR 1,62; 95%-KI 1,23–2,14)³⁸. In drei nicht interventionellen Studien wurde das Schlaganfallrisiko unter oraler und transdermaler Anwendung, sowie die Dosisabhängigkeit untersucht:

Eine in UK durchgeführte nested Fall-Kontrollstudie zeigte je nach Applikationsweg eine unterschiedliche Dosisabhängigkeit für das Auftreten von Schlaganfällen. Bei Anwendung einer transdermalen HRT war das Schlaganfallrisiko bei niedrig dosiertem Estrogen nicht erhöht im Vergleich zu Nicht-HRT-Anwenderinnen (RR 0,81; 95%-KI 0,62–1,05), bei höher dosiertem transdermalem Estrogen trat allerdings eine Erhöhung des Schlaganfallrisikos auf (RR 1,89; 95%-KI 1,15–3,11). Bei Anwenderinnen einer oralen HRT konnte sowohl bei niedrigen als auch bei hohen Dosen ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle beobachtet werden (RR 1,28; 95%-KI 1,15–1,42)³⁹. Eine französische Datenbankanalyse mit Frauen im Alter von 51–62 Jahren untersuchte den Einfluss der Estrogenapplikationsform und des Gestagentyps bei Anwendung einer Hormontherapie auf das Schlaganfallrisiko⁴⁰. Es wurde auf die Daten aller Frauen in dieser Altersklasse zwischen dem 1. Januar 2009 und 31. Dezember 2011 zugegriffen und eine entsprechende Selektion der Falldaten vorgenommen. Die Auswertung ergab, dass das Risiko für ischämische Schlaganfälle bei Verwendung eines transdermalen Estrogens im Vergleich zu Frauen, die keine HRT anwendeten, nicht erhöht war (adjustierte Odds Ratio [OR] 0,83; 95%-KI 0,56–1,24). Bei oralen Estrogenen hingegen fand sich ein signifikanter Anstieg des Schlaganfallrisikos, der von der verwendeten Dosis beeinflusst wurde (adjustierte OR 1,58; 95%-KI 1,01–2,49). Bei der transdermalen Anwendung konnte keine Dosisabhängigkeit beobachtet werden.

In einer aktuellen dänischen Kohortenstudie untersuchten Løkkegaard et al. das Schlaganfallrisiko bei verschiedenen Anwendungsformen der menopausalen Hormontherapie⁴¹. Sie beobachteten ein erhöhtes Risiko für ischämischen Schlaganfall bei Anwendung einer oralen HRT. Bei transdermaler Applikation wurde kein Einfluss auf das Schlaganfallrisiko festgestellt. Die Dosisabhängigkeit wurde in dieser Studie nur allgemein untersucht, nicht im Hinblick auf eine transdermale oder orale Anwendung. Bei niedriger Dosierung wurde hierbei kein erhöhtes Risiko für Schlaganfall festgestellt, nur bei mittlerer bis hoher Dosis. Das höchste Risiko wurde bei Anwendung einer kontinuierlichen Kombinationstherapie beobachtet, im Vergleich zu einer zyklischen Kombinationstherapie oder einer Monotherapie.

Wahl des Gestagens

Verschiedene klinische Studien legen den Schluss nahe, dass es auf das Schlaganfallrisiko keinen Einfluss hat, ob eine Estrogen-Monotherapie (oral) oder eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie angewandt wird²⁸^,²⁹^,³⁶. In einer nested Fallkontrollstudie von Renoux et al.³⁹ wurden das Schlaganfallrisiko betreffend keine Unterschiede zwischen Anwendern einer oralen Mono- (OR 1,35; 95%-KI 1,16–1,58) oder Kombinationstherapie (OR 1,24; 95%-KI 1,08–1,41) beobachtet. Bei einer transdermalen Hormontherapie zeigte sich das Schlaganfallrisiko sowohl bei der Mono- (RR 1,02; 95%-KI 0,78–1,34) als auch bei der Kombinationstherapie (RR 0,76; 95%-KI 0,47–1,22) nicht erhöht.

Neuere Studien weisen allerdings darauf hin, dass die Art des verwendeten Gestagens bei einer Kombinationstherapie einen Einfluss auf das Schlaganfallrisiko hat. Bei einer französischen nested Fall-Kontroll-Studie wurde keine Assoziation mit ischämischem Schlaganfall bei Progesteron (OR 0,78; 95%-KI 0,49–1,26), Pregnan-Derivaten (OR 1,00; 95%-KI 0,60–1,67) und Nortestosteron-Derivaten (OR 1,26; 95%-KI 0,62–2,58) beobachtet, Norpregnan-Derivate zeigten dagegen einen Anstieg des Schlaganfallrisikos (OR 2,25; 95%-KI 1,05–4,81)⁴⁰.

In einer aktuellen dänischen Kohortenstudie untersuchten Løkkegaard et al. das Schlaganfallrisiko bei verschiedenen Anwendungsformen der menopausalen Hormontherapie⁴¹. Bei den Gestagenen beobachteten sie ein erhöhtes Risiko für ischämischen Schlaganfall nur bei Verwendung von Norethisteron (NETA) (sowohl im Rahmen einer HRT oder als kombiniertes orales Kontrazeptivum), nicht bei MPA oder Levonorgestrel (LNG). Die Tibolon-Anwendung war ebenfalls mit einem Risikoanstieg assoziiert.

"Windows of Opportunity“- und „Timing“-Hypothese

Der komplexe Zusammenhang von Hormoneffekten auf den Arteriosklerose-Prozess einerseits und auf kardiovaskuläre Ereignisse andererseits, wie er insbesondere im Kombinationsarm der WHI-Studie¹⁸ und in HERS¹⁷ beobachtet wurde, wird mit der „Window of Opportunity“-Hypothese erklärt, die besagt, dass eine zum Zeitpunkt der Menopause einsetzende Hormonbehandlung langfristig antiarteriosklerotisch wirkt⁴, während ein Beginn bei Frauen mit bereits fortgeschrittener Arteriosklerose keine positiven Wirkungen mehr entfalten kann und früh im Behandlungsverlauf aufgrund entzündlicher und prothrombotischer Effekte eher nachteilig wirkt³^,⁵. Die „Windows of Opportunity“-Hypothese bzw. vorteilhafte kardiovaskuläre Effekte einer früh begonnenen HRT wurde in zwei aktuellen Studien untersucht: in der KEEPS- und ELITE-Studie.

In anderen Studien wird die Hypothese des Zeitfensters aufgeweicht und von einer „Timing-Hypothese“ gesprochen. Danach profitieren zwar insbesondere jüngere Frauen von der HRT, aber es sind auch in höherem Alter positive Auswirkungen der Hormonbehandlung zu erkennen⁴². Bei einem frühzeitigen Beginn der HRT ist der kardiovaskuläre Nutzen umso höher, je eher die Therapie begonnen wird⁶.

Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)

Eine orale Anwendung von Estrogenen führt nicht zuletzt aufgrund der ersten Leberpassage (Induktion der Proteinsynthese) zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems und erhöht somit das Risiko für venöse Thrombosen bzw. Thromboembolien, wie dies übereinstimmend in epidemiologischen und randomisierten klinischen Studien gezeigt werden konnte⁴³^,⁴⁴^,⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁷^,⁴⁸^,⁴⁹^,⁵⁰^,⁵¹^,⁵²^,⁵³. Dabei scheint das Risiko im ersten Jahr der Anwendung am höchsten zu sein.

Venöse Thromboembolien umfassen die tiefe Beinvenenthrombose sowie Lungenembolien. Bei beiden wird das Risiko durch eine orale Hormontherapie in allen Altersstufen erhöht³¹, obwohl in der WHI-Studie ein geringes absolutes Risiko bei Frauen unter 60 Jahre beobachtet wurde. Das Risiko steigt mit dem Auftreten von Risikofaktoren und scheint im Laufe des Anwendungszeitraums wieder zu sinken. Es wird erhöht durch eine frühere VTE-Krankengeschichte, durch Übergewicht und eine Faktor-V-Leiden-Mutation⁴⁴^,⁵⁴^,⁵⁶^,⁵⁷. Möglicherweise ist eine orale Estrogen-Therapie in geringerer Dosierung mit einem niedrigeren VTE-Risiko verbunden als eine Behandlung mit höherer Dosierung⁵⁸, es fehlen jedoch noch vergleichende Daten aus randomisiert kontrollierten Studien. Dagegen haben randomisiert kontrollierte Studien dokumentiert, dass das VTE-Risiko am Beginn einer Hormontherapie rasch ansteigt (innerhalb der ersten 1–2 Jahre) und im Laufe der Zeit wieder abnimmt⁴⁶.

In der US-amerikanischen Heart and Vascular Health Study, einer von 1989 bis 2009 durchgeführten Fall-Kontroll-Studie, wurde bei der Verwendung von oralen konjugierten equinen Estrogenen (CEE) ein höheres Risiko für venöse Thrombosen beobachtet als bei der Verwendung von oralem Estradiol⁵⁹. In der Million-Frauen-Studie wurde hingegen kein erhöhtes Risiko festgestellt⁵⁵. Weitere Studien, die diesen Sachverhalt analysieren, stehen allerdings noch aus.

Orale versus transdermale Anwendung

Obgleich es keine randomisierten, kontrollierten Studien für die transdermale Anwendung gibt, die das Risiko für venöse Thromboembolien untersuchen, weisen verschiedene große Beobachtungsstudien darauf hin, dass transdermal verabreichtes Estradiol im Hinblick auf das Thromboserisiko sicherer ist als oral eingenommene Estrogene²⁷^,⁵⁵^,⁶⁰^,⁶¹^,⁶²^,⁶³. Dies ist plausibel, da bekanntermaßen die oralen Estrogene durch den Leber-First-Pass zu einer Induktion der Synthese von Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren führen, mit einer Tendenz zugunsten der Gerinnungsfaktoren; hingegen konnte bisher kein eindeutiger Effekt einer transdermalen Estrogensubstitution auf die wesentlichen Gerinnungsfaktoren oder Faktoren der Fibrinolyse aufgezeigt werden⁴⁸^,⁴⁹^,⁵⁰. Veränderungen waren meist auf einzelne Faktoren beschränkt. Bei bekannter Thrombophilie ist jedoch das erhöhte Basis-Risiko für venöse Thromboembolien in der Nutzen-Risiko-Abwägung zu beachten. Speziell Frauen mit einer Disposition für venöse Thromboembolien (Übergewicht, genetisch fixierte Thrombophilie) sollten daher orale Estrogene meiden.

Auch in den zwei französischen Beobachtungsstudien ESTHER und E3N konnten wichtige Informationen zum VTE-Risiko gewonnen werden. In der großen Fall-Kontroll-Studie EStrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study wurde das erhöhte Risiko für venöse Thrombosen und Lungenembolien mit oraler Estrogengabe bestätigt, jedoch ergab sich keine Risikoerhöhung mit transdermaler Estrogengabe als Gel oder Pflaster⁶⁰. Im Februar 2007 wurden anhand eines erweiterten Kollektivs mit insgesamt 271 Thrombosefällen und 610 Kontrollen nochmals die Bedeutung des Applikationsweges der Estrogene und die Wahl des Gestagens für das Nutzen-Risiko-Profil einer Hormontherapie betont³⁴. Orales Estradiol in einer mittleren Dosierung von 1,5 mg täglich war mit einem 4,2-fachen Risiko venöser Thromboembolien assoziiert, während transdermales Estradiol nicht zu einer Risikoerhöhung führte.

Die Ergebnisse der ESTHER-Studie wurden durch die E3N-Kohortenstudie⁶⁴ qualitativ bestätigt. In der E3N-Studie wurden mehr als 80.000 postmenopausale Frauen über durchschnittlich 10 Jahre hinsichtlich des erstmaligen Auftretens idiopathischer venöser Thromboembolien beobachtet. Insgesamt wurden 549 entsprechende Thromboembolie-Fälle registriert. Wie in der ESTHER-Studie war nur die orale (HR 1,7; 95%-KI 1,1–2,8), nicht jedoch die transdermale Estrogenanwendung (HR 1,1; 95%-KI 0,8–1,8) mit einem signifikant erhöhten Thromboserisiko im Vergleich zu Nichtanwenderinnen verbunden (Abb. 2). Da hormonbedingte Thromboserisiken bei Therapiebeginn am höchsten sind, halten die Autoren transdermale Estrogene allein oder in Kombination mit mikronisiertem Progesteron wegen der diesbezüglichen Sicherheit für eine gute Erstoption der Hormontherapie.

Weitere Analysen aus der ESTHER-Studie sprechen dafür, dass eine transdermale Estradiolanwendung auch bei übergewichtigen oder adipösen Frauen und bei Frauen mit Thrombophilie das Grundrisiko für venöse Thrombosen nicht zusätzlich ungünstig beeinflusst⁶⁵^,⁶⁶. Dagegen scheint eine aktuelle orale Estrogentherapie in Verbindung mit einem erhöhten BMI das VTE-Risiko zusätzlich zu steigern. Im Gegensatz dazu ist eine transdermale Estrogenanwendung bei Frauen mit Übergewicht nicht mit einem zusätzlichen VTE-Risiko verbunden⁶⁶. Die Ergebnisse hinsichtlich des unterschiedlichen VTE-Risikos in Abhängigkeit von der Anwendungsart werden durch biologische Daten unterstützt. Eine orale Estrogen-Therapie führt im Gegensatz zur transdermalen Behandlung zu einer Aktivierung der Blutkoagulation, was an einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Prothrombin-Fragment 1+2 beobachtet werden kann⁴⁹^,⁵⁰.

Abbildung 2: Einfluss einer Hormontherapie auf das Risiko venöser Thromboembolien in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg der Estrogene; multi-adjustierte HR mit 95%-KI (Angaben nach Canonico et al. 2010)⁶⁴.

Wahl der Gestagene

Auch die Wahl des Gestagens in einer Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie scheint das VTE-Risiko zu beeinflussen. In der ESTHER-Studie wurde ein signifikant erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen von Norpregnan-Derivaten im Vergleich zu Nichtanwenderinnen beobachtet (OR 3,9; 95%-KI 1,5–10,2). Keine signifikante Erhöhung des VTE-Risikos zeigte sich dagegen bei Verwendung von mikronisiertem Progesteron (OR 0,7; 95%-KI 0,3–2,0) oder Pregnan-Derivaten (OR 0,9; 95%-KI 0,4–2,4)³⁴. In der E3N-Studie ergab sich wie in der ESTHER-Studie kein erhöhtes Thromboserisiko bei der Kombination von Estrogenen mit mikronisiertem Progesteron (HR 0,9; 95%-KI 0,6–1,5), während bei Kombination mit Norpregnan-Derivaten eine Risikosteigerung auffiel (HR 1,8; 95%-KI 1,2–2,7).

Auch in der britischen Million-Frauen-Studie wurden Unterschiede zwischen den Gestagen-Komponenten festgestellt⁵⁵. So war das Risiko deutlich höher mit MPA als mit Norethisteron/Norgestrel im Vergleich zu Nichtanwenderinnen (RR 2,67; 95%-KI 2,25–3,17 versus RR 1,91; 95%-KI 1,69–2,17). Progesteron oder Dydrogesteron wurde nicht untersucht bzw. in der Population angewandt.

Aktuelle Empfehlungen zur Anwendung einer Hormontherapie hinsichtlich des VTE-Risikos

Das Risiko für venöse Thromboembolien wird bei gesunden Frauen, die keine Risikofaktoren aufweisen, sehr gering eingeschätzt⁶⁷. Allerdings gehört zunehmendes Alter zu den Risikofaktoren, zusätzlich erhöhen kardiovaskuläre Erkrankungen, Adipositas, Frakturen, Nierenerkrankungen und Thrombophilien das Risiko für VTE. Daher sollten vor dem Verschreiben einer HRT die persönliche und die familiäre Krankengeschichte genau besprochen sowie Nutzen und Risiken abgewogen werden. Außerdem sollte die Anwendung einer transdermalen Estrogenbehandlung erwogen werden, da diese als weniger thrombogen angesehen wird⁶⁷.

Laut den Empfehlungen der internationalen Menopausegesellschaft (IMS)⁶⁸ ist eine orale Estrogentherapie bei Frauen mit einer VTE-Vorgeschichte kontraindiziert und die transdermale Anwendung bei übergewichtigen Frauen mit klimakterischen Beschwerden die Therapie der 1. Wahl. Das Risiko für venöse Thromboembolien steigt mit dem Alter und bei Anwendung einer oralen Hormontherapie, das absolute Risiko ist aber bei einem Alter unter 60 Jahren sehr gering. Beobachtungsstudien haben ein geringeres Risiko aufgezeigt, wenn eine niedrigdosierte transdermale Therapie in Kombination mit Progesteron verwendet wird. Diese Beobachtung scheint aus biologischer Sicht sehr plausibel⁶⁸.

In dem aktuellen Positionspapier der nordamerikanischen Menopausegesellschaft (NAMS)⁶⁹ wird empfohlen, bei gesunden Frauen mit Menopausebeschwerden, die jünger als 60 Jahre oder weniger als 10 Jahre vom Eintritt der Menopause entfernt sind, die positiven Effekte einer Hormontherapie auf die Gesamtmortalität gegenüber der selten auftretenden Risikoerhöhung für VTE abzuwägen. Dabei sollten persönliche und familiäre Risikofaktoren einbezogen werden.

Morbidität und Mortalität unter einer HRT hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen insgesamt

Es ist davon auszugehen, dass ein frühzeitiger Beginn der HRT einen positiven Effekt auf das Herz-Kreislauf-System hat⁶^,³⁰. Dafür spricht auch, dass das Risiko für Herzinfarkte oder Herztod im Estrogenarm der WHI-Studie für Frauen im Alter zwischen 50 und 59 Jahren bei Studienbeginn um 37 % reduziert und selbst für ältere Patientinnen nicht signifikant erhöht war⁷⁰. Bei Einbeziehung von Fällen mit bestätigter Angina pectoris, Myokardinfarkt sowie Fällen, in denen koronare Revaskularisierungen durchgeführt wurden, ergab sich bei der Nurses Health Study für einen frühen Beginn innerhalb 4 Jahre nach der Menopause eine signifikante Risikoreduktion durch Estrogene (RR 0,62; 95%-KI 0,52–0,76) oder eine kombinierte Hormontherapie (RR 0,71; 95%-KI 0,65–0,89). Bei einer Initiierung der Therapie 10 Jahre nach der Menopause war eine Risikoreduktion nicht mehr zu beobachten (Estrogen-Monotherapie: RR 0,87; 96%-KI 0,69–1,1; Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie: RR 0,90; 95%-KI 0,62–1,29)²¹.

In einem Cochrane-Review von 2015³¹ wurde beschrieben, dass Frauen, die die HRT weniger als 10 Jahre nach Eintritt der Menopause begannen, eine geringere Mortalität insgesamt (RR 0,70; 95%-KI 0,52–0,95, „moderate quality evidence“) und weniger koronare Herzerkrankungen (umfasst Todesfälle mit kardiovaskulären Ursachen und nicht tödliche Myokardinfarkte) (RR 0,52; 95%-KI 0,29–0,96; „moderate quality evidence“) aufwiesen. Allerdings zeigte sich weiterhin ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (RR 1,74; 95%-KI 1,11–2,73, „high quality evidence“), verglichen mit Placebo oder Frauen ohne Behandlung. Ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle scheint nicht vorzuliegen.

In einer 2016 publizierten Studie von Savolainen-Peltonen et al.⁴² wurde eine Reduzierung der Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse bei HRT-Anwenderinnen beobachtet. Eine Risikoreduktion war sowohl bei frühem als auch spätem Beginn einer HRT zu beobachten. Wurde allerdings früh begonnen, war der protektive Effekt ausgeprägter. Aus diesem Grund gehen die Autoren von einer „Timing“-Hypothese aus. Danach ist das Risiko für kardiovaskuläre Herzerkrankungen umso geringer, je früher mit der Hormontherapie begonnen wird. Die gleiche Arbeitsgruppe untersuchte 2015 die kardiovaskuläre Mortalität und die Gesamtmortalität einer postmenopausalen Estrogen-basierten Hormontherapie in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer einer HRT⁷¹. Sie stellten fest, dass die Gesamtmortalität bei Anwenderinnen einer HRT um 12–38 % reduziert war und diese Reduktion nahezu linear mit der Anwendungsdauer korrelierte. Laut den Autoren sollte die Behandlung von Hitzewallungen weiterhin die Hauptindikation für eine HRT sein, um jedoch den maximalen kardiovaskulären Nutzen daraus zu ziehen, sollte die Hormontherapie möglichst früh nach Eintritt der Menopause begonnen werden.

Transdermale versus orale Anwendung

In einer retrospektiven Studie von 2016 wurden die verschiedenen Anwendungsformen der Hormonersatztherapie im Hinblick auf das Risiko untersucht, Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erleiden⁷². Bei der Studie wurden Datenbankangaben verschiedener US-Krankenversicherungsgesellschaften von 1999 bis 2011 ausgewertet: 2.511 Frauen mit oraler Einnahme wurden ebenso vielen Frauen mit transdermaler Anwendung zugeordnet. Im Schnitt waren die Frauen 55 Jahre alt, durften keine Herz-Kreislauf-Erkrankungen in ihrer Vorgeschichte aufweisen und keine anderen Hormone einnehmen. Die Häufigkeit von neu auftretenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen (inklusive venöse Thrombosen) war bei der transdermalen Hormonersatztherapie um 19 % geringer als bei der oralen Therapie (adjustierte Inzidenzraten-Ratio IRR 0,81; 95%-KI 0,67–0,99). Eine Subgruppenanalyse, die das Auftreten koronarer Herzerkrankung und Schlaganfall zusammen auswertete, ergab eine verringerte Inzidenz bei der transdermalen Anwendung (nicht signifikant, adjustierte IRR 0,85; 95%-KI 0,69–1,03). Auch die Inzidenz für venöse Thrombosen war geringer im Vergleich zu der oralen Therapie (adjustierte IRR 0,42; 95%-KI 0,19–0,96). Die Kosten für Arzneimittel sowie für ambulante und stationäre Betreuung zeigten sich bei der transdermalen Therapie niedriger (nicht signifikant) als bei der Einnahme oraler Präparate.

In einer Metaanalyse wurden die Ergebnisse von 15 Beobachtungsstudien zusammengetragen, in denen die orale und transdermale Anwendung von Estrogenen bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte analysiert wurden²⁷. Dabei wurde herausgestellt, dass die orale Estrogen-Therapie im Vergleich zur transdermalen Anwendung mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) (RR 1,63; 95%-KI 1,40–1,90), tiefe Venenthrombose (DVT) (RR 2,09; 95%-KI 1,35–3,23) und möglicherweise auch Schlaganfall (RR 1,24; 95%-KI 1,03–1,48) assoziiert ist, nicht jedoch mit einer Erhöhung des Risikos für Myokardinfarkt (RR 1,17; 95%-KI 0,80–1,71). Die Ergebnisse zum Schlaganfall basierten lediglich auf einer Fall-Kontrollstudie ³⁹, die jedoch inzwischen durch zwei weitere nicht interventionelle Studien bestätigt wurden⁴⁰^,⁴¹.

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