Ovarielle Stimulation

Abbildung 1: Anwendung von Clomifen (modifiziert nach Ludwig 2012¹⁴).

Demnach wird nach Indikationsstellung und Abklärung der männlichen Fertilität zunächst die Tubenfunktion untersucht. Die nachfolgende Stimulation mit 50 mg Clomifen täglich erfolgt dann über 5 Tage mit Beginn an den Zyklustagen 2 bis 5. Bei inadäquater Ovarienreaktion kann eine Dosissteigerung auf bis zu 150 mg vorgenommen werden, bevor ein Wechsel zu Gonadotropinen stattfindet oder bei Patientinnen mit PCOS ein Versuch mit Metformin gestartet wird. Liegt eine adäquate Ovarienreaktion vor, können bis zu 6 Zyklen durchgeführt werden.

Aktuell wird allerdings diskutiert, ob eine Ausweitung der ovariellen Stimulationstherapie auf 12 Zyklen empfohlen werden sollte, bevor Reproduktionstechniken wie z. B. eine In-vitro-Fertilisation durchgeführt werden^15,16,17. In einer multizentrischen Studie von Weiss et al. (2018) an 48 niederländischen Krankenhäusern wurde untersucht, ob eine ovarielle Stimulationstherapie mit Gonadotropinen der Stimulation mit Clomifen überlegen ist¹⁷. Darüber hinaus wurde geprüft, ob eine zusätzliche intrauterine Insemination (IUI) die Lebendgeburtenrate gegenüber dem Verkehr zum Optimum (VZO) erhöht. Dazu wurden 666 Frauen mit mindestens einer durchgängigen Tube und fertilem Partner eingeschlossen, bei denen nach 6 empfohlenen Zyklen ovarieller Stimulation mit Clomifen keine Schwangerschaft eingetreten war. Die Paare wurden in 4 Behandlungsarme randomisiert:

• 50–150 mg Clomifen pro Tag mit IUI,
• 50–150 mg Clomifen pro Tag mit VZO,
• 50 oder 75 internationale Einheiten (engl.: international unit = IU) Gonadotropin pro Tag mit IUI und
• 50 oder 75 IU Gonadotropin pro Tag mit VZO.

Clomifen zur ovariellen Stimulation führte bei 41 % der Frauen zu einer Lebendgeburt. Bei der ovariellen Stimulation mit Gonadotropinen gebaren signifikant mehr Frauen (52 %, p = 0,0124) ein lebendes Kind. Die Lebendgeburtenrate nach einer zusätzlichen IUI unterschied sich nicht signifikant von der nach dem VZO. Die Autoren schlossen daraus, dass bei Frauen mit normogonadotroper Anovulation und erfolgloser Clomifen-Therapie ein Wechsel zur Stimulation mit Gonadotropinen die Chancen für eine Lebendgeburt erhöhen, während eine zusätzliche IUI die Erfolgsaussichten nicht erhöht.

Gonadotropine sind 2. Wahl zur ovariellen Stimulationstherapie

Im Falle einer Clomifenresistenz, eines Clomifenversagens oder einer starken Hemmung der gonadotropen Achse – z. B. bei einer durch Anorexie oder Leistungssport verursachten hypothalamischen Ovarialinsuffizienz – werden Gonadotropine zur ovariellen Stimulationstherapie eingesetzt. Die verwendeten Gonadotropin-Präparate werden dabei täglich, üblicherweise ab dem 2. Zyklustag bis zum Tag der Ovulation, subkutan appliziert. Die Anwendung von Gonadotropinen erfordert Erfahrung, da sich die Gonadotropinschwellen individuell unterscheiden¹⁸. Zu hohe Dosen können zum erhöhten Mehrlingsrisiko, ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) oder Abbruch führen, während zu geringe Dosen die Gefahr einer langandauernden Stimulation ohne ovarielle Reaktion birgt¹⁹. Um diese Risiken zu senken, wird eine Dosisindividualisierung des Gonadotropin-Präparates angestrebt. Imani et al. (2002) entwickelten beispielsweise mit Hilfe einer multivariaten Analyse eine Gleichung zur Vorhersage der individuellen FSH-Ansprechdosis bei Frauen mit normogonadotroper anovulatorischer Infertilität vor Beginn der Therapie¹⁸. Die Variablen dieser Gleichung sind der Body-Mass-Index (BMI), das Vorliegen einer Clomifenresistenz, die initiale Konzentration des freien Insulin-like growth factors 1 und der initiale FSH-Serumspiegel. Darüber hinaus konnten Yovich et al. (2016) bei ovarieller Stimulation von Frauen mit FSH nach dem sogenannten PIVET-Algorithmus die Schwangerschaftsraten erhöhen und das Auftreten von OHSS senken^20,21. Dieser Algorithmus setzt sich aus dem Anti-Müller-Hormon, der Anzahl an Antralfollikeln < 10 mm, dem BMI und Alter der Frau zusammen. Auch Nyboe Andersen et al. (2017) belegten in einer randomisierten, multizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie (ESTHER-1), dass eine individualisierte FSH-Dosierung zu einer Abnahme an OHSS und überschießenden Reaktionen (≥ 15 oder ≥ 20 Oozyten bei Patientinnen mit Anti-Müller-Hormon ≥ 15 pmol/l) führte, während die Schwangerschaftsraten vergleichbar mit denen bei konventioneller Dosierung waren²².

Führt die Stimulationstherapie mit Clomifen oder Gonadotropinen nicht zum Erfolg, kommen in der Regel assistierte Reproduktionstechniken wie IVF (In-vitro-Fertilisation) oder ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) zum Einsatz. Dabei wird üblicherweise eine polyfollikuläre Stimulation durch den Einsatz von Gonadotropinen angestrebt.